Sénescence cellulaire : nouvelles pistes thérapeutiques

La sénescence cellulaire est un processus physiologique qui a été associé dans de nombreux travaux aux maladies liées au vieillissement. Néanmoins, les mécanismes biologiques de la sénescence et la manière dont celle-ci pourrait constituer une cible thérapeutique d’intérêt pour lutter contre ces pathologies demeurent encore assez mal compris. Dans une nouvelle étude publiée dans Nature Metabolism*, des scientifiques de l’Inserm, d’université Paris Cité et du CNRS au sein de l’Institut Necker Enfants Malades, ont identifié des changements métaboliques, c’est-à-dire des modifications de l’utilisation de l’énergie par les cellules, associés à la sénescence. Cette étude suggère aussi que ces changements métaboliques, qui entrainent l’accumulation de graisse dans la cellule, pourraient être une cible thérapeutique prometteuse dans les maladies liées au vieillissement.

La sénescence cellulaire est un processus physiologique qui entraîne une modification des fonctions de la cellule et un arrêt irréversible de ses divisions. Elle est induite par une exposition aiguë ou chronique de l’organisme à des signaux de stress physiologique (comme par exemple des dommages causés à l’ADN, le vieillissement, l’oncogénèse[1]…). Il est aujourd’hui bien établi que l’accumulation de cellules sénescentes dans l’organisme contribue aux maladies liées à l’âge, mais on ne comprend pas encore entièrement son rôle dans l’initiation de ces pathologies ni tous les mécanismes sous-jacents impliqués.

Pour accroitre les connaissances sur le sujet, les chercheur Inserm s’intéressent depuis plusieurs années, notamment dans le cadre du programme scientifique scientifique AgeMed, aux changements métaboliques qui s’opèrent au niveau des cellules lors du processus de sénescence.

Dans leur nouvelle étude, les scientifiques ont d’abord eu recours à des approches de transcriptomique (l’analyse de l’ensemble des molécules d’ARN résultant de la transcription du génome) et de métabolomique (l’analyse des métabolites, petits composés organiques issus de l’organisme) pour étudier ces changements in vitro, dans des cellules sénescentes soumises à différents stress.

En combinant ces différentes méthodes, ils ont pu identifier une « signature » métabolique distincte associée à la sénescence. Dans les cellules sénescentes, ils ont en effet constaté qu’il y avait une accumulation de plusieurs métabolites : le lactate, l’alpha ketoglutarate, le glycérol-3-phosphate (G3P) et la phosphoéthanolamine (PEtn). Ces accumulations résultent de modifications dans l’activité de certaines enzymes (dont une enzyme appelée « glycérol kinase »). Ces résultats ont ensuite été confirmés dans d’autres types cellulaires et sur des modèles animaux. En combinaison avec d’autres mesures, cette signature métabolique pourra être utilisée comme biomarqueur du vieillissement cellulaire et ainsi permettre son suivi pendant la vie d’un individu.

Dans la seconde partie de l’étude, les scientifiques ont aussi cherché à moduler les changements métaboliques qu’ils avaient observés, afin de voir s’ils pouvaient réduire les effets délétères de la sénescence sur la santé. En utilisant des molécules qui inhibent l’activité de l’enzyme glycérol kinase, ils ont constaté une réduction de l’inflammation liée à la sénescence tout en diminuant l’accumulation de graisses dans les cellules (les triglycérides).

Ces résultats indiquent donc globalement que réguler le changement métabolique observé dans les cellules sénescentes pourrait être une stratégie prometteuse pour cibler la sénescence cellulaire dans les maladies liées au vieillissement.

Ces travaux ont fait l’objet d’un dépôt de brevet par Inserm Transfert.

*A homoeostatic switch causing glycerol-3-phosphate and phosphoethanolamine accumulation triggers senescence by rewiring lipid metabolism. Nature Metabolism, février 2024. DOI:10.1038/S42255-023-00972-Y